A história se passa vinte anos depois dos eventos de "Diablo II". Os demônios Mephisto, Diablo e Baal foram derrotados, mas a Worldstone, que protegia o mundo tanto das alturas celestiais como das profundezas do inferno, foi destruída, e o Mal ameaça novamente Tristram. Controlando uma das cinco classes diferentes de personagens, o jogador vai cumprindo missões - tanto aqueles que fazem parte do roteiro com as que surgem aleatoriamente -, ganhando novos equipamentos e habilidades ao longo do tempo. Desta vez, o usuário pode personalizar o seu guerreiro em diversos aspectos.